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狂犬病的预防和免疫_图文

狂犬病的预防和免疫
浙江省疾病预防控制中心 传染病防制所 卢苗贵

狂犬病毒及狂犬病
2009年国际病毒分类委员会:狂犬病毒属 包括已知的七个基因型的狂犬病毒、以及从 中亚、东西伯利亚和高加索地区蝙蝠中分离 的未定型的Aravanvirus (ARAV), Khujand virus(KHUV), Irkut virus (IRKV) and West Caucasian bat virus (WCBV);2010年报告一种新的狂犬病毒; 这些病毒也引起人类狂犬病样致死性脑炎。

狂犬病毒及狂犬病
? 狂犬病毒属分为两个遗传谱系(I、II):目前 应用的疫苗产生抗遗传谱系II的病毒的保护 水平,依赖于这些病毒与疫苗株病毒之间遗 传距离的远近。
? 对于新分离的狂犬病病毒的预防,无论目前 应用的疫苗或免疫球蛋白,都未曾进行过评 估,有可能无法进行有效的保护。

狂犬病全球流行概况
? 目前除了少数隔离地区和岛屿外,几乎所有大陆都 有狂犬病流行。WHO资料显示,全球每年报告死 于狂犬病例超过55 000,其中绝大多数发生在亚洲 和非洲,而且大部分发生在农村
? 虽然所有年龄段人群对于狂犬病均易感,但狂犬病 在小于15岁年龄段人群更为常见。在坦桑尼亚的 北部,15岁以下年幼儿童的狂犬病发病率为成年 人的3‐5倍。
? 在美洲,犬类传播的狂犬病已经基本得到控制,但 其他野生动物传播的病例仍时有发生。

狂犬病全球流行概况
? 几乎所有哺乳类动物对狂犬病毒都易感,易感程度有差异:从食 肉目到翼手目依次为:犬、狐狸、豺、小狼(山狗)、浣熊狗、 臭鼬、浣熊、猫鼬和蝙蝠。
? 全球范围98%以上人狂犬病死亡是因暴露于感染的犬所致。 每年暴露于犬的病例数以百万计,数万死亡的人狂犬病是因为 没有接受暴露后治疗(PEP)。
? 在亚洲和非洲,5–14岁年龄段人群约有40%接受PEP,其 中绝大多数是男性。在泰国,由于广范围犬的免疫和应用人的 暴露后预防治疗显著减少了狂犬病死亡人数。

狂犬病的经济负担
? 地方性狂犬病死亡的 人数约为55 000例/ 年。病人承受的PEP治疗费用几乎占控制狂 犬病总费用的一半。而病人的负担能力是最 差的。
? 2005年,全球预防狂犬病的支出估计超过 10亿美元。PEP的频率和费用预计会在所 有存在犬狂犬病的国家大幅上升,尤其在使 用更安全有效的CCVs取代神经组织疫苗的 国家。

狂犬病的免疫及其保护机理
? 暴露后是否发病取决于很多因素:暴露的部位和严重程度、进 入伤口的病毒含量和类型(基因型和生物型)及接受PEP时间。
? 先天性免疫(基础免疫,包括非特异性抗病能力)和获得性免疫 (高度特异性细胞和体液免疫)对于保护病人防止狂犬病发生均 发挥作用。
? PEP的主要目的是中和/消除在暴露时入侵机体的狂犬病病毒, 实现这个目的需要尽快提高狂犬病中和抗体(RVNA) 的含量。 因此,保护性免疫反应关键是确保有可以发挥保护作用的抗狂 犬病的RVNA。
? 初次免疫后7‐14天,RVNA几乎总是可以检测得到(获得性免 疫)。由于人狂犬病不可避免的死亡结果,疫苗接种的初期注射 狂犬病免疫球蛋白(RIG)的目的在于提供额外的保护(被动免 疫),特别是严重或多处暴露的病例。

狂犬病疫苗应用情况
? :全球每年约1.5亿人次接受暴露后预防,这些人 大多数生活在中国和印度。如果不进行暴露后预防, 估计在非洲和亚洲每年约有327 000人死于狂犬病。
? 在非洲和亚洲,狂犬病暴露后预防的现有水平每年 能防止约272 000人的死亡。
? 从1885年巴斯德用狂犬疫苗治愈第一名被疯狗咬 伤的患者开始,经过40多年的发展,已经证实浓缩 和纯化的细胞培养及鸡胚组织狂犬病疫苗(统称为 CCVs)可以安全有效预防狂犬病,这些疫苗已经应 用于世界范围数百万人。

狂犬病疫苗免疫反应机理
? 研究表明狂犬病疫苗通过MHCⅡ的机制刺激B淋巴细胞和CD4+细 胞,诱导产生保护性免疫反应,包括活化淋巴细胞和CD4+抗体分 泌浆细胞、中和抗体趋入神经系统(CNS)组织→中和并消除病毒 →保护暴露者防止疾病发生。
? RVNA 偶尔也有可能清除CNS中的狂犬病病毒。 ? 接种狂犬病疫苗后,产生的抗病毒抗体包括抗G蛋白中和抗体、抗
病毒其它蛋白的抗体;其中抗N蛋白抗体虽然不能中和病毒但在产 生保护性体液免疫反应中起着重要作用。
? WHO建议狂犬病疫苗免疫后有效保护抗体水平为0.5 IU/mL,但 在人类仍然没有明确认识到能够保护抵抗狂犬病的具体的抗体水 平数值。

不同人群的免疫反应
? 狂犬病疫苗几乎对所有人群均产生有效免疫, 除了一些CD4+细胞非常低的病例(HIV感染 者)。截止目前,世界范围内报告接受WHO 推荐的PEP治疗方案的病例极少发生狂犬病 死亡。
? 服用氯喹抗疟疾治疗病人:皮内途径注射狂 犬病疫苗产生低水平抗体,因此对于这样的 人群建议采用肌肉注射途径进行疫苗接种。

不同人群的免疫反应
? 婴幼儿和中老年人群 ? 观察260个11~25岁年龄人群接受6针剂程序PEP,与接受 同样免疫程序的50岁左右年龄人群比较,52%的50岁以上 年龄人群产生的RVNA滴度显著低于年轻的对照人群。 Vaccine, 1994, 12:518–520. ? 另一项875人2~74岁年龄段人群PEP效果观察:结果无论 是年龄或性别的不同,RVNA的产生均无差异。Vaccine, 1992, 10:125–129.
? 怀孕妇女狂犬病PEP无禁忌 ? 疫苗在这样的人群已经证明有很好的免疫原性、安全且高效。 没有关于孕妇接受CCV进行PEP而导致流产以及其他有害于 胎儿的危险的报告。狂犬病PEP因其救助作用,绝对不要在 孕妇中限制应用,

接种疫苗后的免疫持久性
? 一些临床实验和回顾性研究表明CCVs可以 提供抗狂犬病持久性免疫。
? 接种CCVs后产生免疫记忆是人体建立长时 间抗狂犬病免疫保护的关键。
? 数百万人接种CCVs,极少数免疫失败,并 且所有免疫失败病例都发生在发展中国家, 其中绝大多数是由于不规范的PEP。

接种疫苗后的免疫持久性
? 狂犬病病毒中和抗体(RVNA)的持续时间 ? RVNA可以持续多年
研究表明,病人接种疫苗的针剂(初始免疫后没有加强注射)和 初始免疫后的时间长短(直至九年),对于RVNA的检测均没有 显著差异。
? 肌注途径免疫的病人相对于皮内免疫者,血循环中RVNA可以 在很长时间内都可以检测到;肌注途径免疫者中约80%在初 始免疫后的第九年仍然可以检测到RVNA。
? 一些研究显示初始免疫后,RVNA可以持续更长时间并且一直 保持在0.5 IU/mL以上的滴度。

接种疫苗后的免疫持久性
? 对于可能会发生狂犬病暴露危险的人群给与暴露前预 防,有两种观点:
? 1.加强免疫后短时间内将诱导快速免疫记忆反应, 并因此减少了完整PEP所要求的疫苗剂量和接种次 数
? 2.无需注射RIG ? 一些研究已经证实接受过初始PrEP或PEP后的病例,
数年后再进行一剂或两剂加强注射均可诱导免疫回忆 反应。
? 再次加强接种疫苗引起的免疫记忆应答能力与初始的 接种途径(肌肉注射或皮内注射)和病人是否完成了 暴露前或暴露后接种程序均无关。

接种疫苗后的免疫持久性
? 加强免疫注射的时间 ? 由于直至目前没有接种疫苗后的免疫持久性的研究, 狂犬病初始免疫后的加强注射时间1~5年不等。 ? 最近一些临床研究显示接种过3-5剂狂犬病CCVs 的个体可以保持数十年的长时期免疫,加强注射后 诱导良好的免疫记忆应答。
? 最近一例存活的病人在不知情的情况下接受了肝脏移 植,供体后来被诊断出是狂犬病患者。这例接受了感 染的肝脏的移植者存活了下来,而另外两个接受同一 供体的肾脏和胰腺的器官移植者在移植后三周均死于 狂犬病。进一步调查表明移植狂犬病肝脏存活下来的 病人在儿童时期曾经接种过狂犬病疫苗。

人类狂犬病预防
? PEP是狂犬病暴露后唯一挽救生命的办法
? PEP用现代狂犬病疫苗挽救了数百万人的生命 ? ?WHO推荐四种狂犬病PEP疫苗接种方案 ? –肌内注射方案:2种 ? ?五针法(Essen regimen)及“2-1-1”
(Zagreb regimen)方案 ? –皮内注射方案:2种 ? ?泰国红十字皮内注射法(“2-2-2-0-2”2点皮内注
射法)及牛津八点法(8点皮内注射法“8-0-4-01-1”) ? ?所有WHO的PEP方案均被证实是有效、安全的

WHO推荐的 狂犬病暴露后预防免疫接种方案
? 1、五针法(传统的肌内注射方案) ? 2、“2-1-1”方案(简化多点肌内注射方案) ? 3、泰国红十字法(2点皮内注射方案) ? 4、牛津八点法(8点皮内注射方案)

泰国红十字会皮内注射法
(2点皮内注射法)
? 第0、3、7和28天( “2‐2‐2‐0‐2”法),在 2个不同的淋巴引流区(通常为左、右上臂),皮 内注射一个剂量(0.1ml)的疫苗。
? 皮内注射的疫苗必须要在皮肤上形成一个可见 且触摸得到的“皮丘”。
? 如果不小心将一个剂量的疫苗注射到皮下或肌 肉内,则应该在皮内再注射一个剂量的疫苗。

八部位皮内注射法(8点皮内注射法)
? 第0天在8个不同部位(上臂、大腿外侧、肩胛上区和 下腹部)皮内注射一个剂量(0.1ml)。第7天在每侧 上臂(三角肌)和每侧大腿的外侧皮内注射4个剂量 0.1ml的疫苗。此后,第28和90天各注射0.1ml 剂量的疫苗(“8‐0‐4‐0‐1‐1”法) 。
? 同肌肉注射法相比,此法降低了疫苗的成本,而 且,通常到第14天时,能比推荐的其他方法产生更 强的抗体反应。
? 该法不能产生明显的早期抗体反应,因此,为确 保最佳治疗效果,对有严重暴露的病人,必须还要使 用被动免疫制剂。

皮内注射法注意事项
? 皮内注射必须由经过此项技术培训的 工作人员进行。
? 配制后,疫苗小瓶应存放于2‐8?C, 并应在8小时内尽快用完所有的内容物。
? 加有佐剂的狂犬病疫苗不应进行皮内 注射。

PEP–为什么有不同的治疗方案?
? 二十世纪七十年代 -产生了第一代现代狂犬病疫苗 -五针法–5剂量,病人要5次门诊治疗 - 昂贵–5 剂量,病人5次门诊治疗——病人不能承受
? 二十世纪八十年代 –狂犬病专家研究了既有效又低成本的其他疗法 –“2-1-1”方案–4剂量;病人3次门诊治疗 –低成本–—推广了PEP的应用
? 二十世纪九十年代 –法国用“2-1-1”方案取代了五针法 –其他国家也遵循了上述办法——克罗地亚、印度尼西亚、土耳 其等
? 2009年 –美国CDC批准了简化五针法(4剂量)的接种程序,提高了疫苗 的可及性

减少狂犬病疫苗注射剂量原理
? 狂犬病病毒致病性:病毒高度嗜神经特性要求快速 免疫(HRIG和疫苗)中和感染部位的病毒,防止 病毒侵入CNS。大量科学数据表明:狂犬病暴露后 及时规范PEP可以中和以及清除病毒,从而保护暴 露者。
? 实验动物研究:1、2、3、4或5剂的疫苗 +HRIG→地鼠,结果其保护效果和存活率没有观 察到具有统计学差异。灵长类动物模型:暴露后6 小时给予1剂疫苗+HRIG获得有效保护;3剂疫苗 用于犬模型也证明保护有效。

减少狂犬病疫苗注射剂量原理
? 人类临床研究:大量狂犬病疫苗免疫研
究结果显示:所有接种者在注射疫苗后第14 天(未注射28天第5针)均产生保护水平中 和抗体。
? 流行病学监测:暴露后及时接受伤口处
理、HRIG和4剂疫苗的病人没有发现有狂犬 病发生。

减少狂犬病疫苗注射剂量原理
? 卫生保健经济评估:减少1剂疫苗费用,
减少前往接种的交通和误工时费,医护工作 者可以节省更多时间用于其他病人,同时也 减少了副反应。

新型狂犬病减毒活疫苗研究取得重大突破
原载《国际生物制品学杂志》
? 最近,国际上狂犬病疫苗的研究取得了重大 突破。美国费城杰斐逊大学的Dietzschold 博士领导的小组研发出一种新型狂犬病减毒 活疫苗,该疫苗与以往狂犬病疫苗相比,效 力更高而且高度安全,甚至有可能用于狂犬 病发病后的早期治疗。2009年7月6日的英 国《NATURE》杂志和7月7日的《美国科 学院院报》分别发表了相关新闻和论文。

新型狂犬病减毒活疫苗研究取得重大突破
? 利用反向遗传学技术改造狂犬病病毒,开发出高度减毒的狂犬 病活病毒疫苗。
? 常规用于暴露后接种的人用狂犬病疫苗含有灭活病毒,它们不 能在体内生长或增殖,要求多次接种才能产生适当的免疫反应。 而常规的减毒活疫苗(现主要用于野生动物)含有减毒的活病 毒,它们虽然能比灭活病毒诱导更强的免疫反应,但它们本身 可能引起疾病,很难充分保证其安全性
? 新型疫苗既能与灭活疫苗一样安全,即使在新出生的幼鼠脑内 接种,也可以确保不引起疾病;同时又比其它减毒活疫苗更加 有效。目前对人类的暴露后治疗,必须在暴露后20小时内开 始接种疫苗, 而新型疫苗也可以在暴露后较晚进行接种;即使 发病的早期症状已出现,单次接种也足以从其体内清除病毒

新型狂犬病减毒活疫苗研究取得重大突破
? 新型疫苗采用的基本方法是对病毒的表面糖蛋白 (glycoprotein, GP)进行遗传学修改。
? GP在人体的免疫系统中能发挥相当于设置警钟的 作用,但通常它的产量非常低,无法充分发挥启动 体内的防御系统的作用。将GP基因的三个拷贝同 时插入到病毒基因组后,可表达大量的GP,这就 为免疫系统创造了一个更好的靶标,可以快速启动 免疫反应并提升免疫反应的水平,从而能防止病毒 进一步蔓延。同时,为了确保新型疫苗毒株的安全 性,预先改变GP序列中的两个氨基酸使其成为无 毒GP,从而能消除该毒株的毒力。

主要优点
? ①安全性:将致病可能性降至最低; ? ②有效性:在受试对象中能够产生足够的免
疫保护力; ? ③遗传稳定性; ? ④热稳定性; ? ⑤高产:疫苗毒株在组织培养中能够达到较
高的滴度(效价)。

展望
? 新型狂犬病疫苗,注射一针即足以提供充分的免疫 保护,该疫苗将有助于早日在发展中国家实现基本 消灭狂犬病的目标。
? 狂犬病病毒的反向遗传学技术为我们提供了开发新 一代狂犬病疫苗的可能性。作为一种针对人兽共患 病的疫苗,该疫苗可首先开发为兽用疫苗。在兽用 疫苗商业化推广应用的同时,可能积累大量有价值 的资料,以便进一步确认这些经基因改造的狂犬病 减毒活疫苗是否具有足够的作为人用疫苗的潜质, 从而可能在不久的将来为人用狂犬病疫苗提供一种 廉价和使用简便的替代品。

人狂犬病是发展中国家重要公共健康问题
? 非洲和亚洲高发的狂犬病和PEP需求:对患者增加了沉重经济 负担
1.人用狂犬病疫苗和狂犬病免疫球蛋白的大笔药费支出 2.患者接受PEP付出的路费和误工费(直接、间接支出) 3.与家畜死亡相关的经济损失(估计每年家畜死亡率为5/10万,
每年非洲和亚洲的经济损失达1230万美元) ? 每年为进行PEP付出的总费用(包括直接和间接费用) 1.非洲:占年国民总收入的5.8%——每次治疗花费$40 2.亚洲:占年国民总收入的3.9%——每次治疗花费$49 3.中国为世界上接受PEP人数最多的国家

WHO 对狂犬病疫苗应用的建议
? 暴露前预防
WHO鼓励对处于狂犬病流行地区的儿童实行 谨慎的研究,根据可行性、经费投入的有效性 和长期效果,将CCVs纳入免疫规划。
? 因为疫苗诱导的免疫在大部分人群中可持续 达多年,只需对那些狂犬病病毒中和抗体滴 度下降到0.5 IU/ml以下的个体建议进行 加强免疫。

WHO 对狂犬病疫苗应用的建议
? 暴露后预防 暴露后预防的肌内注射:
(ⅰ)5针剂程序为在0、3、7、14、28天时各注 射1针剂。
(ⅱ)4针剂程序(2‐1‐1)为在0天注射2针剂, 然后在7、21天时各注射一针剂。
? 暴露后预防的皮内注射

控制狂犬病的协调努力
? 在一些发达国家和大部分拉丁美洲国家,通过消灭犬间狂犬病从 而大大减少了人暴露于狂犬病。对犬大规模免疫是唯一最经济有 效的控制和消灭犬狂犬病的方法。
? 成功的控制狂犬病依赖于很多方面: 1. 犬的管理,主要通过督促狗主人的责任; 2. 人和动物狂犬病的强制报告; 3. 保证提供可靠的诊断程序; 4. 对于疑似感染狂犬病的病人进行死亡后检测以确定死因; 5. 改进与狂犬病控制有关的所有公共部门的合作。

控制狂犬病的协调努力
? 狂犬病暴露后预防所用的费用在所有国家都是最大 的经济支出。疫苗的种类、疫苗接种方案、用药途 径以及所使用的免疫球蛋白的种类,都会对治疗费 用有明显的影响。
? 除了狂犬病相关的生物制品的花费以外,还有医生 /医院的费用、因去看病(或陪人看病)而损失的 收入、以及暴露后预防对情感和心理的影响。
? 优质、经济、高效的PEP是最为经济有效的人间狂 犬病防治措施。

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