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双膦酸盐在肺癌中骨转移的进展_图文

发布时间:

肺癌骨转移双膦酸盐治疗进展

1

肺癌骨转移很常见
全球5年内骨转移患者数 (千人)1

骨转移的发生率2 70-95 20-25 14-45
40 60

中位生存(月)2-4 6-54 12 6
6-9 48

多发性骨髓瘤 肾癌 黑色素瘤
膀胱癌 甲状腺癌

144 480 533
1000 475

肺癌
乳腺癌 前列腺癌

1394
3860 1555

30-40
65-75 65-75

6-7
19-25 12-53

REFERENCE1-4 1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http://www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.

2

肺癌病人生存期延长, 骨转移及并发症逐渐受重视
?目前由于肺癌的治疗进展已将晚期肺癌病人的中位生存延长至1年左右 ?中位生存时间的延长使得病人面临骨并发症的机率更大
至第一次SRE中位时间 中位生存: P + C

1.2 个月
10.3 个月

中位生存: P + C + B

12.3 个月 时间,月

0

2

4

6

8

10

12

14

LC = 肺癌; SREs = 骨相关事件; P =紫杉醇; C = 卡铂; B =贝伐单抗.

1. Delea T, et al. Oncology. 2004;67:390-396; 2. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;14:2542-2550.

3

骨转移如果不经治疗, SRE将严重威胁肿瘤患者
46%
50 全部SREs(除高钙血症) 病理性骨折 骨放疗

34% 患者, %
40

骨手术 脊髓压迫

30

22%

20

10

5%

4%

n = 250
0

随机对照试验中安慰剂组21个月的结果

Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.

4

肺癌骨转移病人 发生SRE后的中位生存时间是4个月
100 80

生存率,%

60 40 20 0 0 12 24 36

发生SRE后的时间,月

Reproduced with permission from Delea T, et al. Oncology. 2004;67:390-396.

5

双膦酸盐治疗肺癌骨转移

6

双膦酸盐治疗肺癌骨转移的研究
研究
Rosen et al (2004)1

药物
唑来膦酸(4 mg/月 vs 安 慰剂)
口服氯曲膦酸 (1,600 mg/d vs 安慰剂) 伊班膦酸(4 mg vs 安慰剂) 伊班膦酸,帕 米膦酸 帕米膦酸(30 60 mg vs 基线)

研究方法

患者数
773 (n = 378 in NSCLC stratum)
17

结果
?SRE发生率 (P = .039) ? 骨并发症发生率 (P = .012) ? SREs风险 (P = .003) ? 至首次SREs时间 (P = .009) ? 至首次病理性骨折时间 (P = .020)
无SRE数据 KPS和骨痛的改善趋势 ? 镇痛药用量 (P = .042) 无SRE数据 75% 的患者镇痛药用量减少或稳定 ? 血钙 (P = .03) ? 碱性磷酸酶ALP (P = NS) 无SRE数据 ? 镇痛药用量和血钙 (P ≤ .05) 无SRE数据 60% 的患者疼痛缓解

RCT

Piga et al (1998)2

随机对照

Kiagia et al (2006)3 Kritikos et al (2003)4 Rankovic et al (2002)5

开放、单臂

32

对照 开放、单臂

伊班膦酸, 5 帕米膦酸, 5 20

1. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621; 2. Piga A, et al. J Exp Clin Cancer Res. 1998;17(2):213-217; 3. Kiagia M, et al. Anticancer Res. 2006;26(4B):3133-3136; 4. Kritikos K, et al. J Clin Oncol. 2005;23(16 suppl):798s. Abstract 8283; 5. Rankovic B, et al. Vojnosanit Pregl. 2002;59(1):33-36.

7

择泰?治疗NSCLC和其他实体瘤 骨转移的III 期临床研究(011研究)
n = 257
随 机 化 分 组

唑来膦酸 4 mg ,1次/ 3周

+ 每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg

n = 266

唑来膦酸 8mg ,1次/ 3周

+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg

n = 250

安慰剂 ,1次/ 3周

+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg

0

9 个月 核心分析

21 个月 最终分析

? 根据非小细胞肺癌(NSCLC)和其他实体肿瘤相比进行分层
Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621.

8

肿瘤类型
肿瘤类型
非小细胞肺癌 肾细胞癌 结直肠癌 小细胞肺癌 (SCLC ) 原发未知型癌 膀胱癌 胃食管癌 头颈部癌 黑色素瘤 甲状腺癌 其它肿瘤类型

n
378 74 55 58 51 32 17 17 6 11 57

%
49 10 7 8 7 4 2 2 2 1 7

Rosen et al.cancer.2004 in press

9

择泰?降低SRE的发生率和次数
NSCLC或其他实体瘤骨转移的III期临床研究,接受唑来膦酸或安慰剂治疗, 1次/3周,21个月
? ~50% 的患者为NSCLC,~7% 为SCLC
P = .012
3 2.5 2 1.5 1
10 50

唑来膦酸 4mg
46 39 34 29 22

2.71
40

安慰剂

每年SRE#发生次数

患者, %

1.74

30

20

16
P < .05

0.5
0

5 4

4 3
脊髓压迫

4 0

0
#SREs:包含高钙血症

全部 SREs*

骨放疗

骨折

骨手术

高钙血症

*SREs:未包含高钙血症

Data from Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621.

10

择泰?延缓至首次SREs的时间
唑来膦酸 4 mg (n = 257) 安慰剂 (n = 250)

至首次SRE的时间

236 天 155 天
81 天

P = .009

至首次病理性骨折 的时间 至首次放疗时间

294 天
161 天 132 天 93 天 39 天

P = .020

133 天

P = .05

0

50

100

150

200

250

300

SREs:包含高钙血症
Data from Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621. Novartis data on file (palliative radiation).

11

多事件分析---择泰?显著降低SRE风险
风险降低 NSCLC和其他实体 瘤1 0.693 31% 0.675 .003

P值

NSCLC2

32%

.016

0

0.2 0.4 0.6 0.8

1

1.2 1.4 1.6 1.8

2

风险比(唑来膦酸 4mg vs 安慰剂)
唑来膦酸疗效更好 安慰剂疗效更好

1. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100(12):2613-2621; 2. Belch A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:761. Abstract 3058.

12

唑来膦酸的安全性和耐受性良好
? 超过400万患者用药经验1
– > 3,000患者在随机、对照临床研究中用药(21-24个月)

? 长期安全性研究(平均治疗3.6年)证明唑来膦酸具有良好 的耐受性2 ? 静脉用双膦酸盐的安全性
– 首次给药时可有短暂、可控制的流感样症状 – 肾功能与给药剂量和速度有关 – 下颌骨坏死(ONJ):在肺癌的发生率低于乳腺癌和多发性骨髓瘤3

1. Novartis, data on file; 2. Ali SM, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3434-3437; 3. Mehrotra B and Ruggiero S. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;515:356-360.

13

双膦酸盐的适应症
肺癌
及其他实体瘤

高钙血症 氯屈膦酸 帕米膦酸 唑来膦酸 伊班膦酸 欧洲批准=?

乳腺癌

多发性骨髓瘤 前列腺癌

? ?

? ?

? ?

?
?

?
?
北美+欧洲=?

?

?

?

在美国,所有的前列腺癌患者都会恶化,包括使用激素治疗的患者
Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is available at: www.pamidronate.com and www.zometa.com. Further information for clodronate and ibandronate is available at www.bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and www.roche.com.

《2008国际专家委员会双膦酸盐治疗实体瘤指南》
? 双膦酸盐治疗可以获益的肺癌 骨转移患者(如延长预期存活时 间,改善患者的状况等)应该 考虑使用唑来膦酸
? 其他双膦酸盐没有推荐

M. Aapro, et al. Annals of Oncology. 2008;19:420-432

《2010年恶性肿瘤骨转移及 骨相关疾病临床诊疗专家共识》

? 唑来膦酸是目前全球唯
一获批肺癌骨转移治疗适 应症的双膦酸盐。有效预 防或延缓肺癌骨转移(包 括溶骨性和成骨性)引起 的SREs,治疗骨转移引 起的骨相关事件

中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2010年

双膦酸盐的最佳治疗方案

在确诊骨转移之后即开始择泰?治疗, 显著延缓SREs发生
确诊后立即用择泰治疗(n=414)
至SREs发生时间(天)

P<0.0001

确诊后无双膦酸盐治疗 (n=1631)

P<0.05

4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者(乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%) 回顾性分析择泰?使用频率和SREs发生率的关系
Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:1438–1445.

择泰?显著降低SRE再次发生风险
既往发生过SRE患者再次发生SRE的风险,是未发生过SRE的患者的1.4倍(P = .036)

风险降低 0.688 31% 0.774 23%

P

既往发生SRE (n = 347) 既往无 SRE (n = 156)

.0009

.308

0

0.2 0.4 0.6 0.8
唑来膦酸疗效更好

1

1.2 1.4 1.6 1.8
安慰剂疗效更好

2

风险比(唑来膦酸 4mg vs 安慰剂)

Adapted from Hirsh V, et al. Clin Lung Cancer. 2004;6(3):170-174.

19

规律使用择泰?更大程度降低SREs风险

每月SREs发生率

63%
48% P<0.05 P<0.05

*规律使用的定义为择泰?使用4mg每3-4周一次

4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者(乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%),回顾性 分析择泰?使用频率和SREs发生率的关系
Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:1438–1445.

长期规律、使用择泰?更大程度降低SREs风险

每月发生SREs发生率(%)
*规律使用的定义为择泰?使用4mg每3-4周一次

4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者(乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%) 回顾性分析择泰?使用频率和SREs发生率的关系
Hatoum H T,et al. Cancer. 2008;113:1438–1445.

早期、规律、长期治疗
? 一旦确诊肺癌骨转移,即建议 开始双膦酸盐治疗。 ? 建议对于开始使用双膦酸盐的 患者,应持续用药直到患者的 一般情况显著下降或患者不能 耐受,但一般情况下不应少于6 个月

2010年恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识

双膦酸盐治疗肺癌骨转移的生存获益

23

唑来膦酸联合化疗 对肺癌骨转移患者生存的影响 CZOL446EGR10
A组 评估: ? 监测基线和3, 6, 9, 和12疗程的尿 NTX,血钙,肌酐 ? 推荐牙科检查预防ONJ风险

N = 144
? Stage IV NSCLC ? 仅有骨转移 ? ECOG PS 0 - 1

患者按 照骨痛 分为两 组

A组 (骨痛; n = 87): 化疗 + ZOLa

B组
(无症状; n = 57): 单纯化疗

直至疾病进展或PS评分下降

化疗包括紫杉醇和卡铂 唑来膦酸:4mg,15分钟静注,联合化疗期间28天给药1次,联合化疗结束后21天给药1次
a

NSCLC, non small-cell lung cancer; mets, metastases; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PS, performance status; CHT, combined chemotherapy consisting of docetaxel and carboplatin; NTX, N-telopeptide of type I collagen; ONJ, osteonecrosis of the jaw. Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2009. Epub DOI: 10.1002/ijc.24470.

24

联合ZOL比单纯化疗延长TTP/OS, 提高疾病缓解率
总生存
1.0 0.8 累计生存率 0.6

至疾病进展时间
A组 B组
1.0 0.8

A组 B组

578 天

50%

累计生存率

0.6
0.4 0.2 0
150 天

265 天

50%

0.4 0.2
0

384 天

P < .001

P < .001

0

500

1,000 1,500 2,000 2,500
生存时间, 天

0
患者, n (%)

200 400 600 至疾病进展时间, 天
疾病进展 25 (28.7) 23 (40.3)

800

治疗组 A组 (ZOL) B组(非ZOL)

部分缓解 28 (28.7) 9 (15.7)

疾病稳定 37 (42.5) 25 (43.8)

Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2009. Epub DOI: 10.1002/ijc.24470.

25

ZOL疗程与生存和至疾病进展时间正相关

Pearson相关性.P<0.01

结论:
?研究结果提示化疗联合唑来膦酸延长肺癌骨转移患者生存期
?唑来膦酸治疗越久,至疾病进展时间和生存期获益更多
Zarogoulidis K, et al. Int J Cancer. 2009. Epub DOI: 10.1002/ijc.24470.

26

双膦酸盐改善肺癌骨转移预后的可能机制
双膦酸盐

预防SRE和骨折

抗肿瘤作用

? 治疗选择 (保护身体功能)

? SRE相关性死亡

影响骨恶性循环, 增强抗癌治疗反应

影响癌细胞生长

改善疾病预后
?延缓疾病进展 ?延长生存率

27

总 结
? 肺癌骨转移一旦发生SRE,将会严重威胁到生命
? 肺癌骨转移需要早期诊断和治疗,择泰?是目前唯 一获得肺癌骨转移适应症的双膦酸盐 ? 择泰?应用应尽早开始,治疗应规律,长期 ? 唑来膦酸的抗肿瘤作用可能延长了肺癌骨转移患 者生存 ,期待更多前瞻性临床研究加以验证
28

谢 谢 !

29




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